在3×01《No Place Like Home》中，动物感染事件已经过去整整10年，大多数动物都被治好了。再没有黑熊闯入普通民居的厨房，再没有老鼠肆虐电梯，华盛顿特区的街道也不再像非洲野生动物园。一切看起来都在好转，但人类却付出了高昂的代价——用来治愈动物的药物通过空气传播至全球，人类逐渐失去了生育能力。一种被称作「混种」的新威胁开始出现，它们是实验室里制造出的怪物大军，没人能阻止它们毁灭人类的决心。Gracie Dzienny本季扮演Mitch Morgan的女儿、已经长大成人的Clementine。Clementine坚称父亲还活着，请求他昔日的战友们帮忙解救他。要想治愈人类不孕不育的问题，只有Mitch能做到。
现代女孩成苏叶满脑子稀奇古怪的生意经，可惜无处发挥。她误入神秘人叶拾一的酒馆，穿越进经商游戏的古代世界野狼城。成苏叶可以在此地行商，实现自己的梦想，作为交换她要查清“青郎”之死的原因。野狼城迷信大祭司的力量，百姓讳疾忌医。成苏叶从天而降，被百姓当成可以驱赶病魔的神女。为活命，她只好假装神女，与来自中原的神医竹石祯合伙治好了城主的顽疾。成苏叶与竹石祯一个是来自现代社会、满脑子生意经的“奸商”，一个是深受儒家文化影响、励志悬壶济世的“仁医”，二人的合作从一开始的鸡飞狗跳到默契渐生，直至擦出了爱情火花。同时，野狼城的王子哈克对成苏叶一见钟情，展开了热烈追求。成苏叶调查青郎的过程中，发现了大祭司篡权的阴谋，遂与竹石桢、哈克联手，对抗大祭司及其背后的势力，守护了野狼城的安宁。
沃克一家的未来充满希望——直到科德尔失踪。神秘的绑架者试图从身体和精神上摧毁他，詹姆斯上尉、卡西和其他游骑兵努力营救科德尔，但斯特拉却另有打算。
