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剑尘，江湖中公认的第一高手，一手快剑法出神入化，无人能破，当他与消失百年的绝世高手独孤求败一战之后，身死而亡。
鼠老大因目睹神兽玄龟逃离引发鼠村暴乱，凭借特殊的纯净体质幸存却遭族人攻击，被药庐弟子四亭救下。为救鼠族，他携护卫八當踏上寻药之旅：穿越沙漠遇肥怪，逃亡中结识青狐，揭露白狐因炼金术失控酿成悲剧；勇闯诡市赌局，智破白狐设局，最终以青狐遗留的"有悔泪"为药引化解鼠族危机。历经沙漠险境与诡市赌局，鼠老大在玄鸟指引与挚友相助下，以纯净心灵破除贪欲枷锁，见证白狐忏悔救赎，最终携药引重返鼠村，完成自我成长与族群救赎的双重使命。
上一场激烈的战斗已经结束了数千年，邪恶的金翅雕被封印在高塔之内永世不得翻身，为了重新获得自由，它复活了自己的爪牙蛇妖和蝎妖，又将葫芦山炸成七块，令葫芦兄弟们四散各地不能团聚。之后，蛇妖和蝎妖奉金翅雕之命找到落单的葫芦兄弟们，决心将他们逐一消灭，以实现金翅雕统治世界的野心，葫芦山神得知了这一可怕的阴谋，复活了爷爷。就这样，爷爷踏上了寻找葫芦兄弟的旅途，而失散的葫芦兄弟们则失去了记忆。爷爷必须快马加鞭，和时间赛跑，赶在妖怪们之前找到葫芦兄弟，与此同时，已经忘记一切的葫芦兄弟是否会想起从前，担负起拯救苍生的伟大重任呢？
