本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
沈文浩（江华 饰）虽然只是一个名不见经传的小记者，却有着建立起自己的新闻帝国的宏达志向。沈文浩爱上了名为方晓欣（吴雪雯 饰）的女孩，然而此时方晓欣已经有了未婚夫余家乐（甄志强 饰）。余家乐深深的爱着方晓欣，然而却在一次偶然之中得知了方晓欣和沈文浩之间的感情，失望透顶的他在婚礼当日选择了逃婚，却在途中遭遇了意外死于非命，虽然每个人都在指责方晓欣，但后者还是背负着污名毅然决然的和沈文浩走到了一起。
西汉宣帝时期，王夫人和淳于夫人都是后宫女医，后二人被利用，最终一个自尽一个被问斩。淳于夫人之女淳于瑶（桑叶红 饰）亲眼看着母亲和姐姐惨死，由此对王夫人的女儿王政君（袁立 饰）就此埋下了仇恨种子。十五年后，当年的两个小女孩都长成了亭亭玉立的少女，王政君和改名为傅瑶的淳于瑶都被选为家人子，同期的家人子还有冯媛（孙茜 饰）、王昭君（白庆林 饰）、李元儿（石小群 饰）。一次偶然的机会，五人邂逅了一位老妪，她预言说在这五个女孩中将会诞生一位皇后。从此，五个女孩心中都埋下了各自的心事……皇后宝座只有一个，谁是幸运儿？ 当年埋下的仇恨是否能够化解？
出生于书香世家的黄亦玫（刘亦菲 饰）一路在呵护中长大，从小便展露出艺术天赋。初入职场的黄亦玫很快受到重用，与合作伙伴庄国栋相识相爱，但最终错过彼此，这段职场磨炼也令她对自己的人生有了更清晰的规划，决定重返校园求学深造。毕业后，她和学长方协文步入婚姻殿堂。可婚后两人发展方向相去甚远，最 终选择离婚。黄亦玫开始创业，在艺术品策展领域打拼出一片天地，在此期间还遇到了自己的灵魂伴侣溥家明，可溥家明只剩几个月的生命，两人这段爱情最终以生死离别画上句号。 但黄亦玫没有就此消沉，她还是一如既往地为活出更精彩的自己而努力着。
