在3×01《No Place Like Home》中，动物感染事件已经过去整整10年，大多数动物都被治好了。再没有黑熊闯入普通民居的厨房，再没有老鼠肆虐电梯，华盛顿特区的街道也不再像非洲野生动物园。一切看起来都在好转，但人类却付出了高昂的代价——用来治愈动物的药物通过空气传播至全球，人类逐渐失去了生育能力。一种被称作「混种」的新威胁开始出现，它们是实验室里制造出的怪物大军，没人能阻止它们毁灭人类的决心。Gracie Dzienny本季扮演Mitch Morgan的女儿、已经长大成人的Clementine。Clementine坚称父亲还活着，请求他昔日的战友们帮忙解救他。要想治愈人类不孕不育的问题，只有Mitch能做到。
武馆女掌门黄小鱼作误闯娱乐圈，意外成为当红明星袁帆的贴身保镖，正式开始甜喜过招的同居生活。黄小鱼也向袁帆坦白了自己被大热武侠游戏《新斗罗大陆》NPC附身的秘密，开启了一段游戏和现实双线开恋的高甜时光。
个性率直的黄玉芬（蔡少芬 饰）在公司的权利斗争中惨被上司乐文（钱嘉乐 饰）陷害而降职，芬自此视之为敌人。这时芬家中的杂货店因为业主林祖光（郑敬基 饰）收回将要关闭，玉芬的姐姐玉琴（梅小慧 饰）用尽办法希望祖光能打消收楼的念头，没想到乐文再次从中作梗，让玉芬与乐文的关系更陷入僵局。而就在这时，令玉芬更加恼火的是自己的弟弟玉得（邓少尊 饰）与乐文的妹妹乐惠（邝文珣 饰）相恋并发生了关系。乐文因为女友的移情别恋而深受打击，玉芬不忍而安慰乐文，两人化敌为友。乐文极力撮合朋友家明（马德钟 饰）与玉芬，就在家明与玉芬即将结婚之际，玉芬发现原来乐文爱上了自己…
主线围绕第一集大结局搬来的黑人主妇“贝蒂·爱波怀特”。她在地下室建了一个牢房，关了一个看似非常危险的人。后来知道这个人其实是她的大儿子，杀了二儿子的女友，贝蒂不想让儿子被抓，又怕他继续伤人，便把他关了起来。然而，真相并非如此……至于其他几名主角，苏珊麦克分分合合纠缠不清；伊蒂和卡尔好上了，而卡尔希望跟苏珊复合；布丽沉浸在丧夫之痛中无法自拔，还要面对变态药剂师的追求；勒奈特回去工作；盖比和卡洛斯的婚姻历经一系列波折走向破裂。
现代女孩意外穿越到小说中，并成为了一个在小说中活不过两集的炮灰角色浅晴，而她必须靠自己对小说的了解，逆袭成为女主角，才能回到自己原本的世界。
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