当年在农村插队的周魏红美丽能干，是闻名的“红姑娘”，她爱上了比她小三岁的陈大志。大志考上大学，魏红也回城当小学教师，大志不惜和母亲决裂与她结婚。靠魏红的工资，丈夫读了大学研究生博士，成为大学副院长，举家到广州定居。夫妻间的共同语言越来越少，可她对丈夫无比信任。魏红的弟弟弟媳下岗，到广州来投奔她，魏红在家里办起了培训班。房间太小，大志要搬到学校住，和她分居。女儿陈悦大学快毕业这一年魏红才知道，大志外面早有了别人。魏红选择离婚，提前内退，回到了重庆开火锅馆。她认识了当年的学长，出租车司机葛大壮。大壮对魏红十分照顾和体贴，让魏红享受到被呵护的幸福。弟弟干涉这段门不当户不对的感情，让魏红为难。大壮帮助女儿陈悦走出了一段不健康的迷恋之后，解除了魏红的心病，也让周魏红看到只有大壮是可以交付终身的人。
上世纪七十年代，赫山警备团团长周青卷入一场政治风波。周青的妻子石竹为保全五个孩子，被迫与丈夫离婚，同时强迫长子晓杨与热恋中的女友分手，远赴边疆从军，自己留在辽北小镇，艰辛抚育其他四个儿女。不幸的是，晓杨在战斗中英勇牺牲。石竹带着终身难以平复的愧疚，接纳了晓杨的爱人迎彤和遗孤瑶瑶。不久，改革的春风吹化了政治的坚冰，周青到省城再担重任。为了保护迎彤母女，石竹放弃了与丈夫复合的机会，坚持独自抚养孩子。她帮助刁蛮霸道的女儿和家道中落的女婿开拓餐饮事业;她卖血支持“读书种子”老三不断深造，成为科研尖兵:她用耐心和宽容感化因贪腐入狱的老四，使其重回人生正途;她藐视世俗礼法，支持老五和大嫂迎彤那一段惊世骇俗的恋情....时光匆匆，千禧之年的除夕之夜，天南海北 两代儿孙齐聚辽北小城， 在那里有一个等候了儿女一生的妈妈。
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干杯酒吧（Cheers）的情况发生了变化。萨姆把酒吧卖给了一家大公司，并用卖价款买了一艘船，开始环游世界。伍迪和卡拉作为员工被迫穿着公司制服。新来的经理丽贝卡·豪伊是一位漂亮但强势的老板，她凭借商学院的背景一路奋斗到如今。诺姆和克里夫不再光顾这家酒吧，除了弗雷泽，很多老顾客也不再光顾。诺姆尝试了“新”干杯酒吧，但随着新顾客的涌入，他进门时那句老话“诺姆！”已经不再是他们的口头禅了。黛安的图书交易失败了，她现在在好莱坞写电视剧。卡拉和埃迪分手了。但唯一不变的是：卡拉再次怀孕了，这次怀的是埃迪的孩子。来到这个新世界，萨姆让所有人都大吃一惊，重返干杯酒吧；显然……
