表演系大四毕业生谭斯川，阳光帅气，对演艺圈大环境有着初生牛犊的傲气，对所谓的规则嗤之以鼻，只想成为像自己的偶像、人气巨星于畅那样的艺术家。为了实现与于畅搭戏的目标，谭斯川游走在各个剧组面试，结识了天真可爱的新人演员金林，并与之产生了暧昧的情感。而与此同时，正在进行的面试让他陷入了一环扣一环、真假虚实的奇特境地。备受打击的同时，他开始思考自己究竟要成为什么样的演员。
马云飞和高寒婚礼的当天，来了一个不速之客——“五号特工组”的老朋友老于，恳请他们再次出山，执行一项别人无法完成的任务：追查盗窃美国核武器资料的双料间谍吉川猛夫。为此，高寒做了落跑新娘，跟随欧阳剑平和李智博赶赴云南接受任务，马云飞和何坚也被迫出山，于是“五号特工组”五位成员：语言专家欧阳剑平、爆破专家李智博、特工马云飞、密码专家高寒、“神偷”何坚再次集结上了前线。同时，日本方面派出了他们的杀手锏，酒井朝香——她是酒井美惠子的亲妹妹，一个手腕更加毒辣凶狠的高级女间谍。“五号特工组”出师不利，被吉川猛夫还没有暴露的同伙陷害入狱，五号无奈之下集体越狱……一面躲避美军的追捕，一面追击吉川猛夫，最终揪出了美军内部的叛徒，抢在酒井朝香之前找到了失窃的核武器资料。战事愈演愈烈，前方战场的士兵出现了大规模病毒感染，五号特工组受命调查，路上和这场病毒站的祸首桥本失之交臂。桥本还是个视科学试验高于一切的科学怪人，他给高寒注射了病毒，把她当试验品绑架走，一路细心的保护研究。马云飞、李智博、何坚深入滇缅边境，经过艰难的丛林追击战，摸到了敌人在缅甸境内的生化基地。此时，高寒为了拿到病毒血清，街救前线的大批战士，也差点献出了生命。战事紧急，正面战场物资短缺。蒋介石盯上了阎锡山早年私藏的军火，阎锡山以军火库建造者李阳失踪为由，不为蒋介石提供军需。戴笠不得不再次求助于五号特工组，让马云飞四人潜入山西，寻找军火库建造者李阳的下落。五号特工组利用日军司令风间义博嗜爱中国画的喜好，窃得蒋介石家里的古代名画为诱饵，钓了风间义博上钩。籍由卖画，深入风间义博居住的司令部，趁机偷拍日军晋中会战战斗记录和花名册，此时酒井也来了，马云飞巧妙周旋，在被识破的前夕，顺利逃出日军司令部。五号按图索骥，马云飞、何坚通过假招供的手段，进入康坑归化监狱。俩人费尽周折，终于取得了监狱里犯人领袖朱非的信任，协助他越狱。朱非行动失败，临死前告诉马云飞，自己就是李阳，五号终于抢在日本人之前找到军火库。五号特工组带着宋美龄心爱的国画回到重庆，准备完璧归赵，一下飞机就碰到了来华援助的美国飞虎队队长陈纳德在机场遇袭。五号特工组没来得及脱身，被老于和戴笠堵在了门口。五号从重庆机场枪击现场查起，利用物理、枪械等知识，依靠心理学和推理演绎等手段，从极为有限的线索中还原了枪击现场，并沿着蛛丝马迹，彻底瓦解了日本人了刺杀阴谋。揭开真相后，马云飞等人奉命保护陈纳德来重庆；陈纳德夫人为了确保陈纳德安全，还请来了美国的安全顾问罗特。罗特到达后，对马云飞等人的行动多有指责，而层出不穷的意外，也让五号特工组屡屡陷入被动。马云飞等人几经周折，发现一切事件的真凶，是安全顾问罗特造成的——这家伙是个冒牌货。五号特工组接到中国远征军孙立人将军的邀请，送一份重要的河道图去缅甸，和他们通行的还有随行记者崔媛媛，马云飞的老同学，高寒为此吃醋不已。他们都不知道此时的崔媛媛其实是易容后的酒井朝香，酒井杀害并冒充崔媛媛跟着五号的目的是混入远征军基地，配合日本轰炸机实施轰炸。只有高寒一个人识破了崔媛媛的面目，其他人却都认为她是在吃醋起疑，不相信她的话。当大家一个个被易容的酒井送进陷阱，指引日本轰炸机的篝火即将被点燃的时候，离队许久的欧阳剑平带着陈纳德的救援赶到。酒井朝香重蹈了她姐姐的命运，五号特工组又一次团聚，高寒和马云飞这一对恋人却成为了陌路。
公元2000年，距离女娲回归只有一年的人世间。况国华孙子香港警察况天佑（尹天照饰）邂逅驱魔龙族马氏第四十代传人马小玲（万绮雯饰），两人互生情愫。苦恋况天佑的小玲好友王珍珍（杨恭如饰）被电视台监制司徒奋仁（陈启泰饰）追求，陷于感情困局中。奋仁因有超能力而被误为救世主，其实是由日东集团前主席山本一夫的DNA复制。此时香港出现僵尸杀人事件，幕后黑手日东集团主席堂本静（吴廷烨饰）遇上早已从沉睡中醒来的将臣（任达华饰），终如愿变成僵尸。一场今生前世的爱恨情仇正在上演。
