查理和尼古拉·布坎南（肖恩·米卡勒夫和凯特·斯图尔特饰）是犯罪现场清洁工。他们在工作中收集警方可能遗漏的证据和线索。时不时地，他们会全神贯注地帮助警方破解那些难以解决的谜团。
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向往成为设计师的叶小爱与逃离家暴的模特庄离离机缘之下结为好友。小爱帮助离离对抗丈夫李晋，离离帮助小爱解开与“小叔”林森的心结。两人在相爱相“杀”中，双双实现梦想，迎来全新的人生。
姜甜离家去北京做一名室内设计师，一股劲地想攒钱买房，经营感情。当所有的一切都在往憧憬的方向发展时，姜甜却因得罪了公司领导而被调任到家乡的分公司，不得不与男友方元清分隔两地。分公司的职场环境与姜甜的想象相去甚远，她出人意料地与六十岁的吴敬芳成为同事。姜甜回京的计划因与男友分手而被打断，还为此丢了工作。失业失恋的姜甜无奈滞留家乡。吴敬芳带姜甜一步步走出颓丧的日子，为了学习设计，她成为了姜甜的助理。姜甜在吴敬芳的影响下找到个人发展及融入家乡的方式，吴敬芳也在姜甜的帮助下发现了自己全新的价值和可能性，重新融入竞争激烈的社会。两人在一次次的挫折中建立起深厚的战友情，在帮助别人建造理想中的家的同时，也坚定了各自未来要走的道路。
22楼五个姑娘彼此相伴的日子还在继续，更多的困难也接踵而来，还好她们已足够了解彼此，感情也日益深厚，可以互相支撑度过这些难关。叶蓁蓁醉心科研之余频频受到戴维的家事影响，如何简单生活成了难题，幸好她立场坚定也足够清醒，又有足够爱她的家人，最终解决了这些困难。方芷衡意外收获了一个妹妹，这让她改变很多，逐渐回到生活的正轨上来。朱喆通过多年奋斗积累，完全靠自己在上海站稳了脚跟，也终于突破了事业的瓶颈。何悯鸿在走了一段弯路后，离开22楼又最终回归，开始学会思考，懂得付出，也明白人与人之间该如何相处。余初晖靠外部动力逼自己努力，渐渐走向自觉，稳步上升，摆脱了出身的桎梏。生活给予的考验和馈赠还会一直继续，但有22楼姐妹的支持和陪伴，她们就能勇往直前，一路奔向幸福。
