本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
弘历（汤镇业 饰）作为康熙晚年被立为太子的孙子，自幼备受宠爱，然而他的童年却在清朝宫廷权力争斗的阴影中度过。在雍正登基后，他面临的不仅是家族内部的政治斗争，还有由雍正亲自指挥的严酷法治和暗杀组织“血滴子”的恐怖统治。弘历因命令微服巡抚江南，这一旅程充满了险阻和挑战。在旅途中，他偶然结识了两位神秘少女，她们的出现不仅改变了他的人生轨迹，也揭开了他身世背后深藏的重大秘密。随着故事发展，弘历不断面对生死考验和宫廷阴谋，逐渐意识到自己所处的危险境地。他发现自己意外卷入了一场充满阴谋与复仇的孽缘中，而他的师姐和他一同奋斗的神秘仇人，竟然是现任皇帝，这一发现使他的处境更加危险和复杂。
故事发生在明朝天启年间，若楠（赵丽颖 饰）爱慕朱天宝（金起范 饰），却被父亲许配给了朱天宝的哥哥朱天祥（朱梓骁 饰），朱天宝知道若楠对自己的感情，无奈落花有意流水无情。为了使若楠对自己死心，朱天宝故意流连于青楼，却在此意外的邂逅了名为孟小蝶（陈昱霖 饰）的女子，两人产生了种种误会后孟小蝶负气离去。朱天宝喜欢上了善良高洁的孟小蝶，追随着她的脚步，却在半途遭奸人所害跌落山崖，幸运的是，朱天宝吉人天相，孟小蝶的父亲孟老哥（王喜 饰）救下，捡回了一条命，却因此失去了记忆。那边厢，朱天祥为了登上王位不惜毒害了老王爷，在得知朱天宝为死之后，更是设下重重计谋，将其引至紫禁城，企图除之而后快。
年方21岁的体育大学举重部学生金福珠（李圣经饰）是一个努力向着梦想和目标奔跑的女孩，虽然看起来非常轻率，但却有一颗柔软的玻璃心。在机缘巧合之下，她遇到同校游泳部的男同学郑俊亨（南柱赫饰），一个不太走运的游泳天才，由此展开一段充满罗曼蒂克的初恋故事。
上世纪七十年代，赫山警备团团长周青卷入一场政治风波。周青的妻子石竹为保全五个孩子，被迫与丈夫离婚，同时强迫长子晓杨与热恋中的女友分手，远赴边疆从军，自己留在辽北小镇，艰辛抚育其他四个儿女。不幸的是，晓杨在战斗中英勇牺牲。石竹带着终身难以平复的愧疚，接纳了晓杨的爱人迎彤和遗孤瑶瑶。不久，改革的春风吹化了政治的坚冰，周青到省城再担重任。为了保护迎彤母女，石竹放弃了与丈夫复合的机会，坚持独自抚养孩子。她帮助刁蛮霸道的女儿和家道中落的女婿开拓餐饮事业;她卖血支持“读书种子”老三不断深造，成为科研尖兵:她用耐心和宽容感化因贪腐入狱的老四，使其重回人生正途;她藐视世俗礼法，支持老五和大嫂迎彤那一段惊世骇俗的恋情....时光匆匆，千禧之年的除夕之夜，天南海北 两代儿孙齐聚辽北小城， 在那里有一个等候了儿女一生的妈妈。
故事背景在1915年京杭大运河上的窑湾古镇，坊间传言青陶龙鼎在窑湾古镇现世，于是一心复辟帝制的封建余孽，外国文物贩子，护国讨袁的爱国人士纷纷来到窑湾，掀起了一场寻宝，夺宝，护宝的传奇。
