电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
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佩佩（陈秀雯 饰）自从婚后就尽心尽力当一名合格的全职主妇，相夫教子。这些年来和丈夫阿礼（姜大卫 饰）一直相敬如宾，一对子女亦聪明伶俐，可以说是外人眼中的模范家庭。然而，佩佩这些年来忙于照顾家庭，却一直忽略了自身的修饰和提高，导致阿礼面对佩佩时感到十分无味。一次，阿礼邂逅 了美艳女星卓羚，开始了一段婚外情。阿礼越陷越深，最终决定和佩佩离婚。直到这时，佩佩才知道这一残酷的现实。这一打击令她十分消沉，失去了家庭令似乎她失去了所有的依傍，幸亏这时好友汤敏蓉（邓萃雯 饰）及洪世亮（林伟 饰）不断鼓励和开解她，她才慢慢的振作起来。
奥勒约翰和史帝芬的大喜之日将近，佩妮除了忙着筹办准新郎派对，要哄难搞的新娘奥勒约翰，还开始在儿童保护紧急服务机构打工。她很期待和家人一起到利物浦旅游，不过一场令人震惊的事件打乱了她原本对出游的期待。佩妮和毕尔纳现在又回到好朋友状态，但难道她这样就满足了吗？
楚帆（陈锦鸿 饰）和楚慈（吴卓羲 饰）俩父子虽然生活在同一时代，可内心所处的时代却相隔颇远。楚帆依旧怀念着过去六十年代的旧时光，怀念那个时候的人情世故；而楚慈只觉得当下依然还不够快。在烟草公司工作的楚慈可谓如鱼得水，口齿伶俐的他职位升了又升，薪水加了又加。可作为父亲的楚帆却看不过去，后来楚帆患上了老年痴呆，楚慈不得不加以照料。
沈晚晴（曾宥臻 饰）因入狱四年被指不洁，柳府为了名声赶尽杀绝。换脸重生后变为商贾女兰梦嫣（曾宥臻 饰），为了复仇嫁入柳府，以身入局俘获柳家父子“芳心”。兰梦嫣为让柳家付出代价，令自己身处险境，此时暗中观察的秦墨修（崔雨鑫 饰）坐不住了……
