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本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
弘历（汤镇业 饰）作为康熙晚年被立为太子的孙子，自幼备受宠爱，然而他的童年却在清朝宫廷权力争斗的阴影中度过。在雍正登基后，他面临的不仅是家族内部的政治斗争，还有由雍正亲自指挥的严酷法治和暗杀组织“血滴子”的恐怖统治。弘历因命令微服巡抚江南，这一旅程充满了险阻和挑战。在旅途中，他偶然结识了两位神秘少女，她们的出现不仅改变了他的人生轨迹，也揭开了他身世背后深藏的重大秘密。随着故事发展，弘历不断面对生死考验和宫廷阴谋，逐渐意识到自己所处的危险境地。他发现自己意外卷入了一场充满阴谋与复仇的孽缘中，而他的师姐和他一同奋斗的神秘仇人，竟然是现任皇帝，这一发现使他的处境更加危险和复杂。
主线围绕第一集大结局搬来的黑人主妇“贝蒂·爱波怀特”。她在地下室建了一个牢房，关了一个看似非常危险的人。后来知道这个人其实是她的大儿子，杀了二儿子的女友，贝蒂不想让儿子被抓，又怕他继续伤人，便把他关了起来。然而，真相并非如此……至于其他几名主角，苏珊麦克分分合合纠缠不清；伊蒂和卡尔好上了，而卡尔希望跟苏珊复合；布丽沉浸在丧夫之痛中无法自拔，还要面对变态药剂师的追求；勒奈特回去工作；盖比和卡洛斯的婚姻历经一系列波折走向破裂。
