本剧是根据真实女医的半生改编的原创故事。曾为不良少女的田上湖音波（桥本环奈 饰），在挚友车祸身亡的巨大打击下决定发奋读书，最终成为兼具外科手术与血管内治疗能力的稀有脑神经外科医。她被恩人医生中田启介召至东京医院，却发现院方将利益置于患者之前，组织僵化、规章繁琐。湖音波凭借“原不良”的魄力与医者的信念，在严苛现实中为病患挺身，对旧式医疗体系展开改革。
梁宇方（明道 饰）是衔着金汤匙出生的千金大少爷，他的父亲是酒店董事。虽然梁宇方从小就过着衣食无忧的生活，但这样的生活却并不能使他感到真正的快乐，不自由的空气始终萦绕在他的周围，令他感到窒息。在酒店经营十五周年的酒会上，梁宇方的父亲本来计划要将酒店继承人的位置正式交付到儿子的手上，可就在这个节骨眼上，梁宇方却从酒店逃了出来。向天微（张嘉倪 饰）和好友杜允儿（张芯瑜 饰）结伴刚好来到酒店，被匆忙逃出的梁宇方装了个满怀，看见梁宇方并没有道歉的意思，个性大大咧咧脾气又火爆的向天微率先向对方发难。
20世纪上半叶，中国社会正处于历史发展的十字路口，政治局势错综复杂，工人运动风起云涌。在北京西南的古镇长辛店，年轻贫寒的机车厂工人康本善梦想“当大工匠，修最难的机器，造最好的火车”。在党组织的引导下，他与王冉秋、王森、吴世驹等进步分子一起团结工人力量成立工人俱乐部、护送罢工捐款、保护技术骨干、反抗日军侵略、抓捕国民党特务等，并在与各派反动势力斗争的过程中逐渐成长、成熟。建国后，他与王冉秋作为二七机车厂的工程师伉俪，为新型机车研制做出重要贡献，成为了真正的“大工匠”。
大学毕业三年后，红楼四子聚多离少，面对社会与生活的压力，每个人又生出了新的“困惑”。梁爽成为了自己梦想中的美妆主播，但她的事业并非一帆风顺；出入高档写字楼的姜小果看似是光鲜亮丽的金融精英，实际上每天加班没有自己的生活；家庭的突变让段家宝从衣食无忧的富二代开始学着面对生活现实的一面。罗艳因厌倦了一成不变的生活而有了新的选择，而梁爽、小果和大宝因缘成为合租室友，结识了温暖治愈的新朋友丁一煊。在25岁这一年，生活给了女孩们很多全新的际遇，每个人都在寻找青春的答案，尽管再次成长的道路令人困惑而踟蹰，但女孩们从不停止向前。
西汉宣帝时期，王夫人和淳于夫人都是后宫女医，后二人被利用，最终一个自尽一个被问斩。淳于夫人之女淳于瑶（桑叶红 饰）亲眼看着母亲和姐姐惨死，由此对王夫人的女儿王政君（袁立 饰）就此埋下了仇恨种子。十五年后，当年的两个小女孩都长成了亭亭玉立的少女，王政君和改名为傅瑶的淳于瑶都被选为家人子，同期的家人子还有冯媛（孙茜 饰）、王昭君（白庆林 饰）、李元儿（石小群 饰）。一次偶然的机会，五人邂逅了一位老妪，她预言说在这五个女孩中将会诞生一位皇后。从此，五个女孩心中都埋下了各自的心事……皇后宝座只有一个，谁是幸运儿？ 当年埋下的仇恨是否能够化解？
