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叶知秋遭吴家计顶罪，冻死算桥洞后重生并绑定神医系统，习得飞针术等绝技。他拒绝顶罪、成功分家，凭借医术救人积德、积累财富，向吴家复仇，还收服疤哥、林大山等侧面。期间挫败济世堂赵坤的阴谋与绑架，化解“非法行医”指控，最终让所有仇人伏法，守护亲友，与孟姜涉及经营知秋堂，开启正道人生。
何蕴幼时被偷卖，幸得医生何铭收养培养，成为隐世的圣手神医。为救治养父绝症，他涉及炎国，一心考入最高医学院，却被杜家找上门，欲让他做杜宇哲的替死鬼。何蕴当众打脸伪善的杜宇哲，揭穿其假二少身份倡议杜家豪门，又凭逆天医术救活京城大佬声名大噪。得知母亲遭姜雪柔、杜远山害死，他主动复仇，杜远山悔悟欲让其继承家业，何夕得药材后断然拒绝，携陈霜儿潇洒离去。
