二十年前，南山针灸王叶擎与南山会霸主雷洪联手覆灭南山第一医药世家姜家。小姜阳得到苏家老太爷的救助，逃亡海外。在海外的锁龙监狱，幸遇典狱长收留，认典狱长为义父。在典狱长的养育栽培之下，姜阳成为了医术高明、武功盖世的“六王爷”，并接替了典狱长的职位，成为锁龙监狱的新任狱长。苏老爷子救助姜阳之后，还留下了一纸婚书，将自己的孙女苏紫烟许配给姜阳。
沈清辞因三百年前的长生咒被困，意外发现苏晚是巫族后人，两人为破解各自的诅咒达成合作，却卷入贵妃与巫族长老的阴谋。随着谢珩的加入，三人揭开长生咒与锁魂佩的秘密，遭遇玄门余孽与邪灵的威胁。众人历经皇宫陷阱、密室冒险、边关平乱等磨难，集齐信物与三生血，合力封印邪灵与玄门始祖。最终，长生咒解除，沈清辞与谢珩相守，苏晚、凌霜等人以巫族医术造福百姓，三百年的执念纷争落幕，世间归于安稳。
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