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叶知秋遭吴家计顶罪，冻死算桥洞后重生并绑定神医系统，习得飞针术等绝技。他拒绝顶罪、成功分家，凭借医术救人积德、积累财富，向吴家复仇，还收服疤哥、林大山等侧面。期间挫败济世堂赵坤的阴谋与绑架，化解“非法行医”指控，最终让所有仇人伏法，守护亲友，与孟姜涉及经营知秋堂，开启正道人生。
庶女叶铮铮前世被嫡姐叶清若弃于红楼，含恨而终。重生归来，她摒弃虚伪体面，凭惊世琴艺逆袭。在红楼斗垮虚荣嫡姐，借太子萧宸弋之力，扳倒奸商周荣山，为父洗冤、重振叶家。最终她成东宫琴待诏，获太子倾心；叶清则自食恶果，疯癫而亡。
