于童（鲁诺 饰）是刚刚大学毕业走上社会的新鲜人，一次偶然中，他结识了独自抚养孩子的单身妈妈何眉（梁爱琪 饰）。何眉的温柔和坚强深深的吸引着于童，令他无法自拔的爱上了这个大他九岁的女人。于童和何眉之间的感情自然遭到了双方父母的强烈反对，何眉的家人担心他们的女儿再一次受到伤害，而于童的家人则无论如何都不肯接受这个年长的媳妇儿。最终，在双方家人的重压之下，于童和何眉分道扬镳。虽然分开之后两人都尝试着开始新的恋情，但很快他们便知道，他们真正爱着的只有彼此，于是，两人再度走到了一起。
某日，一个神秘的女人（杰米·亚历山大 Jaimie Alexander 饰）以全裸的姿态出现在了人头攒动的时代广场，她的身上有着造型诡异如同地图一般的纹身，而这个女人对自己的过去和遭遇一无所知。科特（苏利文·斯坦普莱顿 Sullivan Stapleton 饰）是一名联邦探员，他的名字亦被纹在了神秘女子的身上，因而被卷入了事件之中。上司任命科特为危机事件反应小组的组长，和同事里德（罗伯·布朗 Rob Brown 饰）、塔莎（Audrey Esparza 饰）等人一起彻查事件的来龙去脉。随着调查的深入，一个惊人的阴谋逐渐浮出了水面，为了阻止犯罪分子的行动，科特必须和神秘女子合作，因为她身上的纹身，正是化解整个案件的关键线索。
威斯汀在重伤康复期间收到一封匿名信。信中隐晦的内容让威斯汀怀疑，一桩旧案中可能存在不公正。这起案件中，一名17岁女孩被杀，其前男友被判有罪。
出身贫苦的马天明遭陷害卷入一桩灭门惨案，逃亡过程中意外顶替了留洋医生蔡里昆的身份藏身于衡山医院。红色商人朱天德手里掌握着一大笔秘密的红色资金，却在躲避敌人追捕时突发急病昏迷不醒，住进了衡山医院。中统、力行社的特务，日本军部，上海青帮等各方势力都对这笔巨款虎视眈眈。因枪击重伤也住进了衡山医院的蔡里昆本人，正是苏区派来接应朱天德的特派员，他让马天明继续维持假身份，二人结盟与各方恶势力周旋。在险象环生的斗智斗勇中，原本一心为财的马天明被革命者蔡里昆的高风亮节所打动，真正成长为一个深晓民族大义的共产党人，最终战胜了恶徒，完成了组织交予的任务，同时也为自己洗清了冤屈。
当铺老板大漠，为了满足女友翻新养老院的心愿，坑蒙拐骗拼命赚钱，却意外卷入一起假钞犯罪案件之中，在与犯罪分子周旋的过程中，面对巨大利益的诱惑，毅然选择相信警方，与警方一同将犯罪分子一网打尽。
22楼五个姑娘彼此相伴的日子还在继续，更多的困难也接踵而来，还好她们已足够了解彼此，感情也日益深厚，可以互相支撑度过这些难关。叶蓁蓁醉心科研之余频频受到戴维的家事影响，如何简单生活成了难题，幸好她立场坚定也足够清醒，又有足够爱她的家人，最终解决了这些困难。方芷衡意外收获了一个妹妹，这让她改变很多，逐渐回到生活的正轨上来。朱喆通过多年奋斗积累，完全靠自己在上海站稳了脚跟，也终于突破了事业的瓶颈。何悯鸿在走了一段弯路后，离开22楼又最终回归，开始学会思考，懂得付出，也明白人与人之间该如何相处。余初晖靠外部动力逼自己努力，渐渐走向自觉，稳步上升，摆脱了出身的桎梏。生活给予的考验和馈赠还会一直继续，但有22楼姐妹的支持和陪伴，她们就能勇往直前，一路奔向幸福。
Irin脾气火爆、无所畏惧，被称为恶魔。不过，这都是装出来的。相比之下，她摆出一副刻薄的样子来吹捧她的妹妹Inn。她的年轻兽医兼邻居Namcha却对此毫不在乎。不管她表现得多么阴险，他都爱着她。他从学生时代就爱上了她，也并不打算改变心意。事实上，他们曾经约会过直到Irin没有任何解释就分手了。Namcha从未忘记自己的初恋，但Irin不相信感情一成不变 。
拥有超凡五感的美食记者夏之禾在遇致味轩餐厅老板陆天作后，突然失去五感，丢了工作，陷入人生困境。为揭示真相，她混入餐厅，却在与陆天作相处中引发了敌人陆琪的连番陷害，餐厅岌岌可危。为救陆天作的餐厅，两人契约联姻，在他们因戏生爱之际，夏之禾发现陆天作另有女友，陆天作发现妻子才是抢夺餐厅的幕后黑手，两人陷入爱恨纠葛，未来该何去何从？
