动画剧情舞台为2047年，与人类之敌「D2」对抗而荒废的美国。指挥家「朝雏タクト」与「Musicart」的少女「命运」，在失去音乐的世界中各自为了自身的渴望，共同出发前往纽约。
天才少年古云，因为被上古神族中下神印，导致灵力减弱，成为青山门公认的废物，被贬为杂役。父亲因此被牵连，废除族长之位，囚禁在敌人飞卢家族的天牢里。这时古云发现了自己身上隐藏的秘密，并且跟古神达成合作协议。
继之前的结论之后，在 Mewni 的土地上以及受影响者的世界中发生了更多的事情。
