苦命女人沈琇娥（刘雪华 饰）半生操劳，前夫打渔时身亡，她无奈带着一双儿女天柱和妞嫁给屠户张宝德（施雨 饰）。宝德为人忠厚，勤恳老实，他的妻子之前难产去世，现如今家里有一个呆傻的老父亲（贾兆冀 饰）和独子虎子。两个命运坎坷之人结为夫妇，婚后相敬如宾，勤劳能干，之后还生下一个孩子豆豆，并领养了无家可归的小叫花子大龙。生活虽然清苦，孩子们又有着这样那样的矛盾和冲突，可却也算是平稳度日。谁知命运的磨难在刚刚开始，宝德因病撒手人寰，生活的重担全部落在琇娥一人的肩头。
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故事发生在九十年代北京一座古老的旗人宅院。改革的大潮席卷大都市的同时，也将这座小巷深处的小院中的四户人家卷进了激流之中。小院儿从此少了往日的宁静；小院儿的四户人家也从此少了往日的悠闲，就连院里的老槐树枯死之后，大夏天里街坊四邻乘凉儿的嗜好也没有了...
阿纯（林家栋 饰）是村里有名的“野孩子”，母亲疯疯癫癫，父亲不知所踪。大酒坊“九铺香”的当家古世龙（秦沛 饰）可怜阿纯坎坷的遭遇，收留了他，为了报答古世龙的救命之恩，阿纯在酒坊之中尽心尽责，勤勤恳恳，但却因为不光彩的身世而饱受欺凌和非议。
《美娇娘探案社》主要讲述三个性格迥异的女性：事业型女性陈冰冰（朱佳希饰）；学霸型女性林月初（李圣钰饰）；运动活力型女性艾美丽（武金稚饰）。同是同学的三人阴差阳错的在一家中古杂货店得知一个可以穿越过去老式怀表的秘密，于是三人利用这块怀表开了一家“美娇娘探案社”，针对委托人身边发生的一桩桩奇案，通过一次又一次的还原案件原貌，找寻蛛丝马迹、突破重重疑云，使得一场场阴谋渐渐浮出水面.....
