李桂兰（何赛飞 饰）有三个女儿：大女儿向美丽（牛莉 饰），二女儿向英英（陈一诺 饰）和小女儿向小雨（何洁 饰）。在外人眼里，李桂兰拥有一个幸福的家庭，可是对于李桂兰本人来说，除了自己不争气的丈夫经常让自己心烦外，三个年岁渐长的女儿们究竟该花落谁家也让她伤透了脑筋。
本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
故事发生在明朝天启年间，若楠（赵丽颖 饰）爱慕朱天宝（金起范 饰），却被父亲许配给了朱天宝的哥哥朱天祥（朱梓骁 饰），朱天宝知道若楠对自己的感情，无奈落花有意流水无情。为了使若楠对自己死心，朱天宝故意流连于青楼，却在此意外的邂逅了名为孟小蝶（陈昱霖 饰）的女子，两人产生了种种误会后孟小蝶负气离去。朱天宝喜欢上了善良高洁的孟小蝶，追随着她的脚步，却在半途遭奸人所害跌落山崖，幸运的是，朱天宝吉人天相，孟小蝶的父亲孟老哥（王喜 饰）救下，捡回了一条命，却因此失去了记忆。那边厢，朱天祥为了登上王位不惜毒害了老王爷，在得知朱天宝为死之后，更是设下重重计谋，将其引至紫禁城，企图除之而后快。
丁福乐（余文乐 饰）是出生于普通的工人家庭的普通男子，父亲一心希望他能够跃上枝头变凤凰，于是逼迫他迎娶他根本就不喜欢的千金大小姐培芸（王祉萱 饰）。在婚礼现场，名为尚九九（杨蓉 饰）的女孩出现，“抢走”了丁福乐。九九虽然帮助丁福乐逃过一劫，但是自己却身陷囹圄。她的父母为她安排的商业联姻，对方是海外学成归来的富二代樊伟（朱一龙 饰）。在订婚仪式上，轮到丁福乐来救九九了，不仅如此，丁福乐还向九九表白的心意。两人的感情遭到了九九家人的强烈反对，丁福乐因此丢掉了工作，生活走入谷底。好在九九一直陪伴和鼓励着颓废的丁福乐，让他有了重新站起来的勇气。
王明轩（贾乃亮 饰）和蒋新瑶（白百何 饰）上大学时爱得死去活来，他们坚信爱情至上，一毕业不顾家中反对仓促举行婚礼。但不久就发现婚姻生活并不只有浪漫，经常为柴米油盐的小事争吵。
