剧讲述了奇葩舅甥与邻家萌妹青春校园“相爱相杀”的故事。年级垫底的兰靖灰（郝富申 饰）和年级第一的凌冬（边程 饰）成为了同桌，性格喜好迥异的两人都想摆脱对方。班级小透明肖小画（黄子星 饰）也被牵扯进来。经过种种事件后，三人之间友情逐渐深刻。在高三来临之际，三人明确了努力方向，坚定梦想，实现了共赴同一所大学的约定。
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第三季结尾，蒂娜盛怒决定独自抚养小安。第四季的开篇，贝蒂带着小安惊恐地逃跑了。随后贝蒂当上了加利福尼亚大学艺术学院的新一任校长，拥有一大批年轻的爱慕者。她邂逅了在艺术方面才华横溢的茱蒂（马莉·马特林 Marlee Matlin饰），开始有意识的接近茱蒂，被她深深的迷住了。逃婚的夏恩开始了纸醉金迷的浪荡生活。凯特因为感情问题，开始酗酒。塔莎要回伊拉克执行新命令，这让爱丽丝很难受。詹妮自从马克斯做了变性手术之后裂痕产生。她开始着手《Lez Girls》的写作，连载成功，小有名气。可《Lez Girls》描写的都是这群朋友们的个人生活，詹妮在故事里涉及了很多大家的隐私。这让大家备受困扰，麻烦不断。
韦小宝（梁朝伟）为人刁钻聪敏，因义气帮助天地会人打退清兵后，他于稀里胡涂中接受天地会命令进宫“成了”太监。结识少年皇帝康熙（刘德华）时，不识对方身份的韦小宝与之不打不相交结成莫逆之友，并因在得知其身份后协助他铲除奸臣成为宫中红人。
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