本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
28岁的曾鲤（吴宣仪 饰）是一名图书管理员，在进行牙齿矫正手术的过程中，她邂逅了名为艾景初（毕雯珺 饰）的牙科副主任医师，两人之家结下了非常奇妙的缘分。在熟识之后，曾鲤向艾景初倾吐了自己想要矫正牙齿背后真正的原委，随着时间的推移，两人之间的距离越来越近。
本剧讲述了红衣神偷温瞳和六扇门统领顾靳澂，在联手追查“美人榜”悬案“白梨失踪”案时，根据线索一路揭开铸造世家方家的“红颜枯骨”案和蜀中唐门的“鬼粟花蛊”案等诡案，在波谲云诡的江湖势力中坚持寻找案件真相。
一事无成、生活惨淡的女子深信她已失去所有热情，直到年轻且朝气蓬勃的自己有天出现在眼前，要她做出改变。
个性率直的黄玉芬（蔡少芬 饰）在公司的权利斗争中惨被上司乐文（钱嘉乐 饰）陷害而降职，芬自此视之为敌人。这时芬家中的杂货店因为业主林祖光（郑敬基 饰）收回将要关闭，玉芬的姐姐玉琴（梅小慧 饰）用尽办法希望祖光能打消收楼的念头，没想到乐文再次从中作梗，让玉芬与乐文的关系更陷入僵局。而就在这时，令玉芬更加恼火的是自己的弟弟玉得（邓少尊 饰）与乐文的妹妹乐惠（邝文珣 饰）相恋并发生了关系。乐文因为女友的移情别恋而深受打击，玉芬不忍而安慰乐文，两人化敌为友。乐文极力撮合朋友家明（马德钟 饰）与玉芬，就在家明与玉芬即将结婚之际，玉芬发现原来乐文爱上了自己…
主线围绕第一集大结局搬来的黑人主妇“贝蒂·爱波怀特”。她在地下室建了一个牢房，关了一个看似非常危险的人。后来知道这个人其实是她的大儿子，杀了二儿子的女友，贝蒂不想让儿子被抓，又怕他继续伤人，便把他关了起来。然而，真相并非如此……至于其他几名主角，苏珊麦克分分合合纠缠不清；伊蒂和卡尔好上了，而卡尔希望跟苏珊复合；布丽沉浸在丧夫之痛中无法自拔，还要面对变态药剂师的追求；勒奈特回去工作；盖比和卡洛斯的婚姻历经一系列波折走向破裂。
讲述中情局的柏林分部出现了情报被泄露的情况， Richard Armitage饰演的丹尼尔奉命调查，但他越深入地查下去，就发现水越深，很多人的命运可能被永久改变...
