民国初年,徐警长(张国强 饰)因一桩案件与洋行的景氏(蒋志光 饰)结下不解之缘,并各获赠一幅油画用作纪念当日破案有功。多年后徐警长的后人依旧以投身警界为荣,人称犀利妹的徐小丽(杨怡 饰)便是警队的一名干将。加入重案组之后的徐小丽跟随上司卢天恒(马国明 饰)侦破一件又一件 棘手的案件,从旁一直用专业物理学知识辅佐他们的是卢天恒的校友,同时也是大学的副教授、景氏后人景博(林峰 饰)。
故事发生在明朝天启年间,若楠(赵丽颖 饰)爱慕朱天宝(金起范 饰),却被父亲许配给了朱天宝的哥哥朱天祥(朱梓骁 饰),朱天宝知道若楠对自己的感情,无奈落花有意流水无情。为了使若楠对自己死心,朱天宝故意流连于青楼,却在此意外的邂逅了名为孟小蝶(陈昱霖 饰)的女子,两人产生了种种误会后孟小蝶负气离去。朱天宝喜欢上了善良高洁的孟小蝶,追随着她的脚步,却在半途遭奸人所害跌落山崖,幸运的是,朱天宝吉人天相,孟小蝶的父亲孟老哥(王喜 饰)救下,捡回了一条命,却因此失去了记忆。那边厢,朱天祥为了登上王位不惜毒害了老王爷,在得知朱天宝为死之后,更是设下重重计谋,将其引至紫禁城,企图除之而后快。
30岁的过气女模特叶山南(山口智子 饰)在婚礼当天惨遭无良未婚夫卷款逃婚。当她怒不可遏的狂奔到未婚夫居所,只堵截到了无辜的室友濑名秀俊(木村拓哉 饰)——一个不得志的24岁钢琴家。身无分文又无家可归的小南对濑名威逼利诱,成为了他的新同居人。两人在同一屋檐下的生活磕磕绊绊 ,事业爱情也都不甚顺畅,渐渐竟生惺惺相惜之感。