民国初年，徐警长（张国强 饰）因一桩案件与洋行的景氏（蒋志光 饰）结下不解之缘，并各获赠一幅油画用作纪念当日破案有功。多年后徐警长的后人依旧以投身警界为荣，人称犀利妹的徐小丽（杨怡 饰）便是警队的一名干将。加入重案组之后的徐小丽跟随上司卢天恒（马国明 饰）侦破一件又一件 棘手的案件，从旁一直用专业物理学知识辅佐他们的是卢天恒的校友，同时也是大学的副教授、景氏后人景博（林峰 饰）。
故事发生在明朝天启年间，若楠（赵丽颖 饰）爱慕朱天宝（金起范 饰），却被父亲许配给了朱天宝的哥哥朱天祥（朱梓骁 饰），朱天宝知道若楠对自己的感情，无奈落花有意流水无情。为了使若楠对自己死心，朱天宝故意流连于青楼，却在此意外的邂逅了名为孟小蝶（陈昱霖 饰）的女子，两人产生了种种误会后孟小蝶负气离去。朱天宝喜欢上了善良高洁的孟小蝶，追随着她的脚步，却在半途遭奸人所害跌落山崖，幸运的是，朱天宝吉人天相，孟小蝶的父亲孟老哥（王喜 饰）救下，捡回了一条命，却因此失去了记忆。那边厢，朱天祥为了登上王位不惜毒害了老王爷，在得知朱天宝为死之后，更是设下重重计谋，将其引至紫禁城，企图除之而后快。
30岁的过气女模特叶山南（山口智子 饰）在婚礼当天惨遭无良未婚夫卷款逃婚。当她怒不可遏的狂奔到未婚夫居所，只堵截到了无辜的室友濑名秀俊（木村拓哉 饰）——一个不得志的24岁钢琴家。身无分文又无家可归的小南对濑名威逼利诱，成为了他的新同居人。两人在同一屋檐下的生活磕磕绊绊 ，事业爱情也都不甚顺畅，渐渐竟生惺惺相惜之感。
