在东洋第一的娱乐街·歌舞伎町经营着没有招牌的杂货店的李（森山未来 饰），接二连三收到了各种各样的事件。事件中有着各种各样动机的人们蠢蠢欲动，必须一边解读背景一边寻找起因。因为如果不这样做，纠纷就会无谓地扩大，根本无法解决。落点是从经验和直觉中导出的。年轻时的李，有过因为判断失误而失去同居恋人的经验…
第六季中，故事始终以两条叙事线索展开。其中一条，他们在岛上。另外一条，他们也坐过那班飞机，但飞机没有出事，因此每个人都在岛外过着完全不同的生活。戴斯蒙发现两个世界之间的连接点，他于是一个个地去找那些曾经同机的人，用各种极端的方式让他们“回忆”起在岛上那段其实他们并没有经历过的日子。很多从不相识的人因此走到了一起，相爱，幸福地生活在一起。而在岛上，他们早就因种种缘由失去了彼此。最后，杰克在父亲的葬礼上见到这些同伴们幸福的笑脸，他也笑了。一直以来在宿命和责任中挣扎的杰克，在“醒”来的那一刻，真正解脱了。
这季将讲到原作小说第5-9本的内容，也将“比第一季更复杂、野心更大”。紧接上季结尾，三姐弟被银行家Poe寄存在普鲁弗洛克预备学校，等待合适监护人，他们会遇见奇葩的同学Carmelita Spats。而尼尔·帕特里克·哈里斯饰演的大坏蛋欧拉夫伯爵，会伪装成欧洲拍卖商Günther来到学校。
该剧改编自八个恐怖漫画：女学生坠楼身亡、图书馆闹鬼、学生餐厅供应人肉、学校仓库出现无头鬼、房间有魔鬼出没、复仇心切的恶魔在废弃建筑内现身，还有一间只有死掉学生上课的教室。白天里，学校是学生的地方。入夜后，游戏规则马上改变。准备迎接全新层次的恐惧。
格雷斯隆纪念医院的医生们立即采取行动，用一个感人的故事挽救了两名女孩的生命。与此同时，梅雷迪斯试图接受阿米莉亚现在和她住在一起的事实，杰克逊则为艾普莉尔返回西雅图做准备。
夜幕笼罩下的肯尼迪国际机场，一架从柏林飞来的航班悄无声息降落在废弃的跑道上。蹊跷的事件引来各部门的关注，美国疾控中心纽约地区首席医疗官伊弗雷姆·古德温泽（寇瑞·斯托尔 Corey Stoll 饰）带领部下进入机舱，发现两百多名乘客在毫无知觉的情况下神秘死亡。从未见过的寄生虫、突然复活的死者、离奇消失的巨型棺材以及官方语焉不详欲盖弥彰的说辞，全部为这起事件蒙上了诡异而危险的面纱。犹太老人亚伯拉罕·赛特拉基安（大卫·布莱德利 David Bradley 饰）的警告历历在耳，接二连三的凶杀则将伊弗引向未知的方向。是异种入侵？或是神秘病毒蔓延？抑或是古老传说中的吸血鬼？前途扑朔迷离……
