《美娇娘探案社》主要讲述三个性格迥异的女性：事业型女性陈冰冰（朱佳希饰）；学霸型女性林月初（李圣钰饰）；运动活力型女性艾美丽（武金稚饰）。同是同学的三人阴差阳错的在一家中古杂货店得知一个可以穿越过去老式怀表的秘密，于是三人利用这块怀表开了一家“美娇娘探案社”，针对委托人身边发生的一桩桩奇案，通过一次又一次的还原案件原貌，找寻蛛丝马迹、突破重重疑云，使得一场场阴谋渐渐浮出水面.....
20世纪30年代，广东三水地区的女性为了求生存飘洋过海下南洋来到新加坡，在建筑工地做女工，她们头戴鲜艳的红色头巾，人称“红头巾”。欧阳天晴等三水女孩满怀憧憬地乘坐大船过番来到星洲码头。与此同时，前来星洲最大建筑商家族陆家应聘家庭教师的白薇也在同一艘大船上，并偶然结识了年轻帅气的陆家三少爷陆雪亭。天晴的发小何小蝉为逃避包办婚姻偷渡而来，下船时因逃票遭龙王帮小混混邝海生敲诈，幸得白薇相助，三个女孩也因此相识，阿海也对一面之缘的天晴念念不忘。此后，几人又因缘际会结识了星洲最美丽富有又神秘的白天女-南兰小姐……一幅波澜壮阔的华人海外奋斗画卷缓缓展开，诉说南洋万千情思，尽览沧海岁月华人文化之美。
时值袁世凯（罗乐林 饰）当政，都督蔡锷（刘松仁 饰）不满他的昏庸无能，想要起义推翻他的统治。为了隐藏声息，蔡锷假装接近青楼名妓小凤仙（周海媚 饰），希望自己沉迷于欢场之中的模样能够令袁世凯放松警惕。然而袁世凯生性多疑，早就开始怀疑蔡锷动机不纯，于是派出了参谋长莫逆天（林嘉华 饰）潜伏在他的身边，同时控制了蔡锷的妻子白思婷（田蕊妮 饰）作为手中的筹码。实际上，小凤仙早已经爱上了刚正不阿的蔡锷，愿意为他付出一切，无奈蔡锷对她的热情和爱护全是假象。士官（马国明 饰）很快就发现了这一切，他深爱着小凤仙，希望能够带着她远走高飞。
讲述了一小队调查人员被召集起来追踪并抓捕有史以来最危险的杀手，他们都是刚刚从一个不应该存在的绝密监狱中逃出来的。
