三十年代的上海滩，黑帮横行、列强分割，要在这里闯出一片天，除了有实力，你还要比别人都要狠。于是，这里成了冒险家的乐园，成了机遇与成功的集散地。任鸿飞（张智霖 饰）和龙五（邵仲衡 饰）都是自幼父母双亡的孤儿，两个无依无靠的孩子成了结拜兄弟，互相帮忙着熬过了艰苦的成长岁月， 两人终于长大成人了。
京城突现夺心狂魔，频频作案杀人而后夺走心脏，杨宇轩奉命捉拿凶手，期间为保护朱一品不幸葬身火海。朱一品悲痛万分，发誓要为杨宇轩报仇。皇帝突发恶疾，面向全社会寻找神医，朱一品怀疑夺心狂魔就隐藏在宫闱之中，毅然揭下皇榜入宫。经过一番艰苦调查，朱一品发现太医郑载农就是夺心狂魔，可惜最终被他趁乱逃跑。朱一品在寻找郑载农的过程中发现了宁亲王意图谋反的狼子野心，为此他与医馆同僚们几次三番被卷入凶恶险境，但都凭借默契的合作和日益进步的推理能力一次次成功破案，同时也将宁亲王的阴谋一点点揭露。最终，他们深入敌穴，再一次成功阻止了宁亲王的谋反行动，守护住了国家的太平。
这季将讲到原作小说第5-9本的内容，也将“比第一季更复杂、野心更大”。紧接上季结尾，三姐弟被银行家Poe寄存在普鲁弗洛克预备学校，等待合适监护人，他们会遇见奇葩的同学Carmelita Spats。而尼尔·帕特里克·哈里斯饰演的大坏蛋欧拉夫伯爵，会伪装成欧洲拍卖商Günther来到学校。
由于一台来源不明的机器武士正在威胁着中城，尖端实验室里的伙伴们只好利用欺骗的方式将被困在神速力监狱里的巴里·艾伦(格兰特·古斯汀 Grant Gustin 饰)救出，但这股从神速力空间里迸发出来的暗物质能量同时也导致了一整辆巴士上的民众被转化为了超能力者。而被救出的巴里也似乎失去了神志，开始胡言乱语。但似乎在这一 切的背后，有人正在推动着这些连锁反应的诞生
