《今夜不设防》是由重庆广播电视集团下属的重庆电视台电视节目制作有限公司出品的一档都市女性情感节目。该节目的前身是受到广大听众欢迎的同名深夜谈心节目。在2006年“五一”黄金周播出的《今夜不设防》全新改版，不但是重庆电视台首部普通话情景剧，更成为国内领先的女性故事演绎版访 谈节目。该栏目聚集了重视集团优秀的创作摄制班底，更由著名三大美女主持人曼华、波尔和玲稚以“女人的闺中密友，男人的红颜知己”的形象担岗主持。
时值袁世凯（罗乐林 饰）当政，都督蔡锷（刘松仁 饰）不满他的昏庸无能，想要起义推翻他的统治。为了隐藏声息，蔡锷假装接近青楼名妓小凤仙（周海媚 饰），希望自己沉迷于欢场之中的模样能够令袁世凯放松警惕。然而袁世凯生性多疑，早就开始怀疑蔡锷动机不纯，于是派出了参谋长莫逆天（林嘉华 饰）潜伏在他的身边，同时控制了蔡锷的妻子白思婷（田蕊妮 饰）作为手中的筹码。实际上，小凤仙早已经爱上了刚正不阿的蔡锷，愿意为他付出一切，无奈蔡锷对她的热情和爱护全是假象。士官（马国明 饰）很快就发现了这一切，他深爱着小凤仙，希望能够带着她远走高飞。
女主自幼喜欢看各种童话书籍，她曾幻想自己拥有一份童话般的爱情，长大后从事VR智能工作，身为菜鸟新手，她什么都做不好，经常被老板批评。她心中暗恋着部门新来的总裁，却没有勇气表白。某天，她进入了VR虚拟世界，与幻想的男主来了一场浪漫邂逅，两人坠入爱河。从相遇相识到相知相爱，在爱恋中还发生了一系列奇幻又有趣的爱情故事。
22年前，于澳门街内，朱莎娇是夜总会的台柱，与港大学生祝展辉发生了一段情并怀了身孕，展辉却要远赴纽约修读新闻系。因此，莎娇便独自一人诞下女儿祝君好。莎娇的歌坛姐妹文贵芳因受不住司警男友遗弃的打击，以腐蚀性液体灌害她的儿子文初，幸莎娇及时救回其性命，但文初却从此变成哑巴。莎娇收养了文初并抚养成人。22年后，君好与文初长大成人，展辉的爱徒司徒礼信在一次机缘巧合下，与君好及文初成了好友，并想尽办法医好文初的病。文初再遇生母芳，并用自己的储蓄为芳还债。此时，文初与礼信都发现自己爱上君好，文初为了君好的幸福而退出这段
第三季结尾，蒂娜盛怒决定独自抚养小安。第四季的开篇，贝蒂带着小安惊恐地逃跑了。随后贝蒂当上了加利福尼亚大学艺术学院的新一任校长，拥有一大批年轻的爱慕者。她邂逅了在艺术方面才华横溢的茱蒂（马莉·马特林 Marlee Matlin饰），开始有意识的接近茱蒂，被她深深的迷住了。逃婚的夏恩开始了纸醉金迷的浪荡生活。凯特因为感情问题，开始酗酒。塔莎要回伊拉克执行新命令，这让爱丽丝很难受。詹妮自从马克斯做了变性手术之后裂痕产生。她开始着手《Lez Girls》的写作，连载成功，小有名气。可《Lez Girls》描写的都是这群朋友们的个人生活，詹妮在故事里涉及了很多大家的隐私。这让大家备受困扰，麻烦不断。
在历经各种花式搞怪斗法后，单求胥与王媛鹅这对“相爱相杀”的极品同桌，渐渐敞开心扉，走进了彼此的内心世界。与此同时，家庭与校园生活层出不断的现实问题，让他们开始学会成长，共同的宝贵经历，让二人相知相惜，完成了从学渣到学霸的逆袭，成就了更好的彼此。但在毕业之际，单求胥和王媛鹅即将各奔东西……历经千帆之后，昔日同桌，能否弥补当年的遗憾？当单求胥抬头时，王媛鹅会不会回到他的右手边？
