在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？
武馆女掌门黄小鱼作误闯娱乐圈，意外成为当红明星袁帆的贴身保镖，正式开始甜喜过招的同居生活。黄小鱼也向袁帆坦白了自己被大热武侠游戏《新斗罗大陆》NPC附身的秘密，开启了一段游戏和现实双线开恋的高甜时光。
林乐儿（宣萱 饰）自幼便失去了视力，终日生活在黑暗之中。然而，这不幸的命运却并没有让乐儿对上帝的不公有所抱怨，恰恰相反，个性开朗乐观的乐儿似乎比一般人更能感受到生活中的点点滴滴的快乐。一次偶然中，林乐儿邂逅了名为张家发（林保怡 饰）的男子，和乐儿的闲散不同，张家发时时刻刻都绷紧着大脑里的神经，只有胜利和成功对于他来说才会带来真正的意义。乐儿的存在让张家发意识到，这个世界上还有另外一种完全不同的活法，而在张家发的身上，乐儿也渐渐找到了生活的意义。然而，张家发已经有了交往多年的女友，林乐儿只得将这份感情深深的埋藏在心底。
出身医生世家而且风流倜傥但吊儿郎当的吴昌敏（崔振赫 饰）曾有过一段辉煌的历史，却也曾因一段失败的婚姻而走过不小的弯路。而立之年，他和好友林容奎（尹仲勋 饰）一同步入WSUH优秀医院，以实习生的身份开始了新的旅程。实习第一天，他和容奎、妻管严的朴相赫（林贤成 饰）、相赫的老婆李英姬（千敏熙 饰）、美艳动人的韩亚凛（clara 饰）一同分在了急诊室组长国天秀（李必模 饰）的麾下，更令昌敏想不到的是，他的前妻吴珍熙（宋智孝 饰）前一天醉酒被送入急诊室，而且竟然以实习医生的身份和他分在了同一组。旧缘未断，新的人生旅程又已展开，这几名对未来充满设想的白衣男女，彼此间将发生怎样的故事呢？
