在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？
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故事讲述一个迫降的外星人哈利(图代克饰)在接受了自己科罗拉多小镇医生的新身份后，本带着秘密使命来到地球的他，最终提出了人生中的重大课题：人类值得拯救吗？以及为什么他们在吃披萨之前要折叠？
主角·山本大介在年幼时因飞机失事而流落南美的亚玛逊河流，但奇迹的是他能够靠自己一个人生活下去，更在森林中练就一身钢铁般的身躯。但此时邪恶组织·基度想利用古代印加文明征服世界，为了对抗基度，古代印加文明的承继兼守护者巴哥长老对山本大介施手术，并于左臂殖入印加秘宝叽叽腕轮，将他改造而成的神秘战士蜥蜴改造人·假面骑士亚玛逊。大介之后回到日本欲查明自己身世，进而展开与入侵日本的十面鬼率领之基度组织对抗的命运。
