本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》(2003年播出)成就经典的十年之后,原班主创再续前缘的姊妹篇,由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格,情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活,并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间,因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡:喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医;国难当头,宫廷内斗却依旧未曾停息……
韦小宝(梁朝伟)为人刁钻聪敏,因义气帮助天地会人打退清兵后,他于稀里胡涂中接受天地会命令进宫“成了”太监。结识少年皇帝康熙(刘德华)时,不识对方身份的韦小宝与之不打不相交结成莫逆之友,并因在得知其身份后协助他铲除奸臣成为宫中红人。