神盾局沦陷后，寇森在尼克·弗瑞的允许下开始重建组织、收拾残局，而除了招募新人，最重要的事情就是必须创建起与政府机构的信任桥梁。同时，寇森领队，在世界各地全力搜查“九头蛇”余党的踪迹，而昔日的伙伴如今沦为背叛者的沃德则成为
岳母和岳父成为恋人，同时英恩和正植也结婚了。热恋的比新人还热的中年情侣，和热到一半都烧不起来的新人，令人眼花缭乱的同居开始了。
顾战北再次遇到“已故”旧爱江玲珑，她已然换了个身份，创建了江北侦探社。顾战北选择再次加入她的侦探社，二人携手再续前缘，一起破案。
自那之后已经过去了5年。Amazon几乎被驱除，世界趋于和平。但是被Amazon细胞感染的普通人Amazon化的现象在持续发生扩大，为此政府组成了新组织4C，秘密驱除Amazon化的人类。其中，幼年时期被Amazon养大的少年·千翼变身假面骑士Amazon Neo与Amazon战斗。但在被生来的吃人冲动所驱使的他的面前出现的是，变身为乌鸦Amazon并作为生物兵器战斗的少女·优。对于这样的优，他第一次没有产生“想吃”的想，并被她吸引着。而优的真面目是被Amazon化的父亲杀死后，作为Sigma型而复活的Amazon。
主线围绕第一集大结局搬来的黑人主妇“贝蒂·爱波怀特”。她在地下室建了一个牢房，关了一个看似非常危险的人。后来知道这个人其实是她的大儿子，杀了二儿子的女友，贝蒂不想让儿子被抓，又怕他继续伤人，便把他关了起来。然而，真相并非如此……至于其他几名主角，苏珊麦克分分合合纠缠不清；伊蒂和卡尔好上了，而卡尔希望跟苏珊复合；布丽沉浸在丧夫之痛中无法自拔，还要面对变态药剂师的追求；勒奈特回去工作；盖比和卡洛斯的婚姻历经一系列波折走向破裂。
京城突现夺心狂魔，频频作案杀人而后夺走心脏，杨宇轩奉命捉拿凶手，期间为保护朱一品不幸葬身火海。朱一品悲痛万分，发誓要为杨宇轩报仇。皇帝突发恶疾，面向全社会寻找神医，朱一品怀疑夺心狂魔就隐藏在宫闱之中，毅然揭下皇榜入宫。经过一番艰苦调查，朱一品发现太医郑载农就是夺心狂魔，可惜最终被他趁乱逃跑。朱一品在寻找郑载农的过程中发现了宁亲王意图谋反的狼子野心，为此他与医馆同僚们几次三番被卷入凶恶险境，但都凭借默契的合作和日益进步的推理能力一次次成功破案，同时也将宁亲王的阴谋一点点揭露。最终，他们深入敌穴，再一次成功阻止了宁亲王的谋反行动，守护住了国家的太平。
一直希望靠小聪明获得成功的马进，事业和爱情屡屡受挫，甚至将自己的希望都寄托在他人身上。在一次公司集体活动中，一行人遭遇意外流落至荒岛，从此众人的命运发生了翻天覆地的变化。
少尉排长孙安邦(姚元浩饰演)以第一名优秀成绩自陆军官校毕业，他明明具备进军西点军校的实力，却自愿选择到成功岭训练新兵，只因为他看不惯现在军中的人性化管理，养出一群抗压性超低的草莓兵，所以他决心为国家尽一己之力，以铁腕政策好好来锻鍊新兵一番……
