该剧讲述上世纪三十年代初，日本占领中国东北三省，在一列从哈尔滨开往奉天的列车上，一方面日本人进行细菌战筹备中，秘密对相关生化专家及重要物资进行转移；另一方面南满伪政府中央银行将通过铁路秘密运送大批黄金，国民党特工乌鸦计划炸车夺金；除此之外，共产党秘密据点在此间也被乌鸦袭击，抗联特工队队长林胜男计划抓捕乌鸦。各方焦点汇集，在全长六百余公里的南满铁路沿线上演中国版火车大劫案。
自疫情爆发以来，爱管闲事的伊萨迪尔一直和家人住在一起，她竭尽所能地扰乱她笨拙的儿子和与她有竞争关系的儿媳的生活。
出身贫苦的马天明遭陷害卷入一桩灭门惨案，逃亡过程中意外顶替了留洋医生蔡里昆的身份藏身于衡山医院。红色商人朱天德手里掌握着一大笔秘密的红色资金，却在躲避敌人追捕时突发急病昏迷不醒，住进了衡山医院。中统、力行社的特务，日本军部，上海青帮等各方势力都对这笔巨款虎视眈眈。因枪击重伤也住进了衡山医院的蔡里昆本人，正是苏区派来接应朱天德的特派员，他让马天明继续维持假身份，二人结盟与各方恶势力周旋。在险象环生的斗智斗勇中，原本一心为财的马天明被革命者蔡里昆的高风亮节所打动，真正成长为一个深晓民族大义的共产党人，最终战胜了恶徒，完成了组织交予的任务，同时也为自己洗清了冤屈。
桑无焉（万鹏 饰）是一名即将走出大学校园步入社会的准毕业生，心中怀揣着成为广播人的梦想，目前正在电台里从事着主播助理的实习工作。一次偶然中，桑无焉邂逅了名为苏念衾（林彦俊 饰）的男子，性格高冷但充满了知性的苏念衾一下子就吸引了桑无焉的注意，令她不可自持的坠入了情网。
明朝后期，内忧外患。朝野之上皇储之争，边陲东南有海盗横行，西北有瓦剌崛起。锦衣卫周淮安虽对政治斗争毫无兴趣，但对东厂也是深恶痛绝，在师傅的劝阻下，他并未与东厂正面对抗。为保忠臣老英王唯一的儿子英观镇，他站到了东厂的对立面；后来，又为给老英王正名，成为打击东厂黑暗势力的第一反抗者；在经历了诸岛历险后，周淮安不仅提升了武功，成为受列岛势力尊敬的三十六岛岛主，也开阔了眼界，变成为国为民的侠之大者。而一路施展毒辣手段最终登上皇位的敬王——敬皇，在大权在握后，终于明白为君之道，为老英王平反，平定叛乱，并大胆打开“海禁”，使东南沿海商贸有序，海上丝绸之路初具规模，又在西北边境开市，让古丝绸之路得到了恢复。而周淮安此时辞官归隐，与金镶玉同行，前往西北去寻找在平乱之后重开龙门客栈的邱莫言。
Nancy（玛丽·露易斯·帕克 Mary-Louise Parker 饰）为了掩人耳目开了一家面包店，把大麻放入面包中出售，生意似乎还不错。开始和一个条件优秀的男人约会。深夜，当她从男人身边醒来，却意外发现男人的镜台里放着一把枪，清晨询问后才知道，原来男人是缉毒探员，只 能被迫终止恋情。大儿子Silas（亨特·帕瑞施 Hunter Parrish 饰）和小儿子Shane（亚历山大·古尔德 Alexander Gould 饰）都原来越不听话，仆人掌握了自己卖大麻的把柄，一直陪伴自己的Conrad（罗曼尼·马尔可 Romany Malco 饰）也不想再为自己冒险，身边的一切都开始乱糟糟。想跟孩子们吃顿饭，改善改善关系，想让老搭档重回身边，就在不断努力时，屋漏偏逢连夜雨，面包店失火了。不过是想养家糊口，可一切似乎都那么难……
继《闯关东》、《走西口》后，“中国近代史上最著名的三次人口迁徙”之一，《下南洋》也被拍成电视剧。与央视09开年大戏《走西口》相比，黄圣依、佟大为、张默、午马、元华、 王诗槐、 童蕾、 刘佳、 隋俊波、舒耀暄 等人组成的演员阵容可谓“豪华”，同时，这也是佟大为08年成婚得女后接拍的首部电视剧。
