一场突如其来的神秘爆炸摧毁了X学院，X教授与Jean Gray失踪。镭射眼因此而意志消沉，领队的责任落在了野性的金刚狼的肩上。除了万磁王等一干强大敌人，金刚狼的过去也如幽魂般困扰着他。20年后，X教授从昏迷中醒来，看到的是一幅末日景象：巨大的机器人统治了世界，人类与变种人都濒临灭绝。X教授借助脑波机向现代的X战警传达指示：改变未来，拯救世界！ 事件的背后隐藏着怎样的真相？ 不请自来的白皇后又有何目的？ 金刚狼能否率领X战警力挽狂澜？
前作中以三号机驾驶员巴武藏的牺牲为代价，终于打败了恐龙帝国，但又出现了由有角人类构成的百鬼帝国也要征服世界。补充了新驾驶员車弁慶及新机器盖塔G的早乙女研究所又投入了战斗。
三年前，勇者西昂·布雷德利用圣剑之力将地狱之门封印，人与恶魔的战斗得以结束。
