天才医生郑仁（张彬彬 饰）因要查探十八年前“冤案”的真相来到海城医院，与急诊科“咸鱼”主任苏云（代旭 饰）组成了一对“欢喜冤家”，在相互扶持间攻克了一个又一个疑难病症，开启了一段“爽、燃、酷、嗨”的医学之旅。在此期间，郑仁不仅揭开了当年事件的“残酷真相”，也同时与苏云、林渊、谢伊人等人组成了“连体分离术”攻坚小组，秉持着自己心中那一份白衣天使的初心，在反复的模拟训练和坚定不移的医学精神指引下，实现了拯救生命、治愈病患、温暖人心的医生理想。
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公元370年冬，前燕灭亡，王室宗族及鲜卑遗民共计四万余人尽数迁往长安。前秦天王苻坚接受慕容氏族人的乞降仪式时，将清河公主和慕容冲一并留于后宫。二人深感留在秦王宫的屈辱与恐惧，为了复国，姐弟开始积极谋划逃出秦王宫。在外，他们借助发小阿雪，慕容永发展莫谷帮的势力。对内，通过一系列计谋成功挑拨苻坚与王猛的君臣关系，令苻坚疏远王猛。最终，姐姐清河公主以牺牲生命的代价帮助弟弟取得苻坚信任，苻坚同意外放慕容冲。慕容冲主动选择去平阳任太守。上任之路，慕容冲遭到不明追杀，他巧妙躲过，并且将计就计嫁祸王猛，令苻坚与王猛彻底决裂。慕容冲表面上在太守府无所事事，实则暗中联络莫谷帮，为复国积攒实力。为了加快步伐，他故意写信激怒苻坚，令苻坚提前发动淝水之战。苻坚大败，仓皇逃回长安。慕容冲等待的时机终于到来，他联合四哥慕容泓起兵反秦，一路长驱直入，进逼长安。
反抗失败、挚友身亡、私下背弃。456号玩家成奇勋（李政宰 饰）宛如坠入绝望深渊，但鱿鱼游戏不会因任何人而停止，奇勋和幸存的玩家被迫玩起一个比一个致命的游戏，意志力备受考验。奇勋在走投无路之下被迫做出重要抉择，而他们每一轮的选择就如骨牌般，一步步推向更严重的后果。与此同时，黄仁昊（李秉宪 饰）重回“负责人”岗位，接待来历成谜的贵宾，弟弟黄俊昊（魏嘏隽 饰）则继续寻找神秘的游戏岛，浑然不知队上早有叛徒。奇勋能够做出正确的决定吗？还是信念终究会被负责人击溃呢？
