《大明悬案录之泥犁篇》讲述六扇门女捕头丁昭昭在上任之初就被卷入离奇的妖狐杀人案，死者在密闭房间被拔舌而死，做成了陶俑，而后面的连续案件更加诡异。在众目睽睽之下身体起火被烧死的书院学子，镖头封存好箱子送到百里之后，最终箱子打开却出现了镖头被冰冻的尸体，大牢内被悬挂于铁树之上的小吏，死于血池中的厨娘一家，他们无一不是死于十八地狱刑罚之下。丁昭昭剥丝抽茧，发现这些都与十年前的一场善堂火灾案有关，更让她震惊的是，自己的父亲也牵扯其中，而这场复杂大戏的策划者，居然就是一路和自己携手探案的侠盗楚不凡。
民国4年，袁世凯意图称帝，政局动荡是年秋，吴淞镇大火，灾民数以万计，本就鱼龙混杂的吴淞镇显得更为动荡不安。因地方善款筹集，吴淞镇重修居民，却在某宅架梁时出现意外，期间爆出一具男尸，其状诡异，引得镇上流言纷起，镇民惶恐，募资请僧道做法驱邪超度，期间亦有江湖术士混事，搅得镇上一派乌烟瘴气。镇保卫团团长陆悦戎行伍出身，最是不信神鬼之说，，见此情形不由大怒，一面下令驱散僧道术士，一面差人找来镇上义庄仵工吴云根、柳归元师徒，命其验尸查明死因，以正视听。镇上落魄乡绅少爷石乐志少年游历颇广，得知此案后便赶来查看，又见陆香邑在场，欲有所表现，当下一味指点评说，言语间对吴云根、柳归元师徒颇为不屑。吴云根对此不以为意，自顾检验死者身上的绿芽，神情颇为震惊，继而借故推托似有隐情，期间语焉不详。
20世纪上半叶，中国社会正处于历史发展的十字路口，政治局势错综复杂，工人运动风起云涌。在北京西南的古镇长辛店，年轻贫寒的机车厂工人康本善梦想“当大工匠，修最难的机器，造最好的火车”。在党组织的引导下，他与王冉秋、王森、吴世驹等进步分子一起团结工人力量成立工人俱乐部、护送罢工捐款、保护技术骨干、反抗日军侵略、抓捕国民党特务等，并在与各派反动势力斗争的过程中逐渐成长、成熟。建国后，他与王冉秋作为二七机车厂的工程师伉俪，为新型机车研制做出重要贡献，成为了真正的“大工匠”。
谭斌（唐嫣 饰）是无数个身陷在格子间里的女白领中的一个，作为公司里的销售骨干，她正在谈一笔数额巨大十分重要的大单子。谭斌有一个相恋多年的男友沈培（李承炫 饰），虽然两人之间的感情一直十分恩爱，但沈培是一名画家，向来放荡不羁的他并不理解谭斌对利益和金钱的斤斤计较。随着时间的推移，两人之间的共同话题越来越少，渐渐形同陌路。陈睿敏（吴卓羲 饰）曾经是谭斌的上司，如今却成为了她强大的竞争对手。在竞标中，谭斌连连失手令其百思不得其解，最终她震惊的发现，失败的原因全都追溯到了陈睿敏的身上。谭斌误会了陈睿敏在竞标中做了手脚。
九十年代初期，随着改革开放深入，信息产业发展掀开新的一页。燕京大学计算机研究所的两个青年萧闯（吴磊 饰）与裴庆华（侯明昊 饰）从偷做汉卡入行，被主任谭启章选中，跻身电脑销售的大潮。以二人为首的众研究员瞅准时机，搭上政策春风，从代理国外电脑做起，向自主研发过渡，从草根蜕变成一代商业奇才的故事，同时记载了20世纪末中国快速发展的那段历史。
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作家孟小棠意外穿成笔下的月影教女魔头凤南汐（柯颖 饰）被全江湖追杀，以为按剧情斩杀逍遥派大弟子叶无尘就可以回到现实。为了寻找叶无尘，孟小棠被迫和面首沈喻（邓超元 饰）合作，二人表面情投意合，实则各怀心机，斗智斗勇，经历一系列江湖风波后，渐渐互生情愫，一段虐恋由此展开。
