蜡笔小新，适合1到100岁所有的观众。小新是一个年仅５岁，正在幼儿园上学的小男孩。他内心早熟，喜欢欣赏并向美女搭讪。最初小新与父亲广志和母亲美伢组成一个三人家族。随后又添加了流浪狗小白，日子频繁琐碎却不乏温馨感动。随着故事展开，又加入了新的成员妹妹野原葵。作者臼井仪人从日常生活中的故事取材，叙述小新在日常生活中所发生的事情。小新是一个有点调皮的小孩，他喜欢别出心裁，富于幻想。
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在牧野间长大的本须和秀树（杉田智和 配音）因不甘心投报东京的大学失败，毅然决定来东京上补习学校。在东京街头，秀树发现街上随处可见人形电脑，在这个时代无比流行。他们有着和人别无二致的漂亮模样，连皮肤的触觉都很柔软。
故事发生在一个存在着魔力的世界之中，在这里，魔力只出现在年幼的少女们身上，随着年岁渐长，这种魔力会慢慢减弱直至消失不见。随着时代的发展和科技的进步，少女们身上这种神秘的力量获得了越来越多的重视和使用，而这些天真而又单纯的少女们，开始活跃在各行各业的前沿位置。某日，一种充满了攻击性的异形生物忽然出现，人们称之为“内伍罗伊”，当内伍罗伊的侵略有着越来越强劲之势头时，魔女们挺身而出。 开朗乐观的宫藤芳佳（福圆美里 配音）、实力强大雷厉风行的坂本美绪（千叶纱子 配音）、大大咧咧丢三落四的莉涅特（名冢佳织 配音）、自信满满高傲可爱的佩瑞妮（泽城美雪 配音），为了保护赖以生存的家园，她们随时做好了付出生命的准备。
