本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
故事发生在明朝天启年间，若楠（赵丽颖 饰）爱慕朱天宝（金起范 饰），却被父亲许配给了朱天宝的哥哥朱天祥（朱梓骁 饰），朱天宝知道若楠对自己的感情，无奈落花有意流水无情。为了使若楠对自己死心，朱天宝故意流连于青楼，却在此意外的邂逅了名为孟小蝶（陈昱霖 饰）的女子，两人产生了种种误会后孟小蝶负气离去。朱天宝喜欢上了善良高洁的孟小蝶，追随着她的脚步，却在半途遭奸人所害跌落山崖，幸运的是，朱天宝吉人天相，孟小蝶的父亲孟老哥（王喜 饰）救下，捡回了一条命，却因此失去了记忆。那边厢，朱天祥为了登上王位不惜毒害了老王爷，在得知朱天宝为死之后，更是设下重重计谋，将其引至紫禁城，企图除之而后快。
俊朗英俊、风流倜傥魏如风（林申 饰）拥有一段曲折而悲惨的童年，童年时他曾亲眼目睹涉嫌贩毒的父亲郑同（房子斌 饰）被刑警叶向荣（尤勇 饰）击毙的场面。悲伤的少年被人贩子拐卖，遇见了当初有过一面之缘的同龄女孩夏如画（李沁 饰）及其外婆（归亚蕾 饰）。他们以兄妹相称，经历了风风雨雨，在外婆去世后更相依为命。如风通过同学程秀秀知道了他的父亲程豪（苗侨伟 饰），而这个拥有显赫地位的男子恰恰和如风和如画两姐妹有着乱麻一般的渊源。这些人彼此缠绕，不可挣脱，甚至连如风父亲当年的丧身疑案也被卷入其中，这背后究竟隐藏着什么样的故事？
故事的主人公是40多岁的纳什维尔歌手Rayna James（Connie Britton）。她曾是一位超级巨星，但随着年华老去，她发现自己的吸引力正直线下降，唱片销量也越来越糟糕。她所在的唱片公司要求她与少女歌手Juliette Barnes（Hayden Panettiere）合作演出，否则将失去巡回演出、举办个人演唱会的资格，而且唱片公司也不再宣传她的唱片。迫于压力，Juliette很不情愿地答应了。
初到香港的菲律宾华侨何美田（胡杏儿饰）因身材肥胖而备受打击和歧视，即使她乐天开朗、心地善良。而对美田最为排挤、处处针对的人就是她的上司戴喜（许志安）。戴喜是一名顶级设计师，一切“以貌取人”。他与女友宋曼颐（姚嘉妮）郎才女貌，是公认的完美情侣。然而一次意外让戴喜记忆全失，收留他的人偏偏就是美田。美田本想戏弄一下戴喜来发泄平日里积压的怨气。她告诉戴喜自己是他的女朋友。这对看似南辕北辙的欢喜冤家，开始慢慢彼此了解熟悉，爱上了对方。然而戴喜最终恢复了记忆，他不能接受自己竟会爱上美田，即使他的心里仍然对美田有着强烈的感觉。为了忘记美田，戴喜决定马上和女友结婚。此时，美田也为了理想，加入婚纱公司当婚礼策划。万万没有想到的是，所接的第一个顾客竟是戴喜和宋曼颐的婚礼！
