自公元2001年，况天佑（尹天照饰）、马小玲（万绮雯饰）和他们的一班好友成功阻止女娲灭世危机后，世人度过了三年和平的日子。然而世上最后一个女神瑶池圣母（陈炜饰）为了重投人王伏羲（郑浩南饰)的怀抱，竟以红雪病毒将整个盘古灭族。天佑更是身受病毒之苦，小玲因而回到宋朝，寻找天佑前世。为了拯救生死未卜的天佑，小玲孤注一掷地踏上了征程。当天佑出现与小玲重逢时，命运却再次捉弄世人。圣母、人王二人因为命运与憎恨决定开战，马小玲、况天佑又再次肩负起救世的重任。
商业联姻，素未谋面的两人在三年后都有意解除这段没有爱情的婚姻，阴差阳错多次相约末成，却因一次意外发生了亲密关系。两人再次相遇，错误的情感表达加深了彼此的误会。傅燕城得知盛眠就是Penny，并己怀有身孕懊悔不已，倾其一切挽回，两人解除误会，确认彼此真心，决定携手一生。
曲蓁，大盛圣手医仙与宸王容瑾笙，不同阶层不同身份的两个人，携手并肩，破浪前行大盛皇帝为大离毒气战致大盛军队伤亡之事发愁。宸王容瑾笙提议笋溪县圣手医仙曲蓁或许能解困。曲蓁在张大嫂家剖腹保孩子被误会，后自证清白并揭露真凶。她发现容瑾笙中六绝散之毒，提出为其追查杀害顾回春凶手期间为其所用。曲蓁回春堂遭袭，顾回春身亡，她验尸后得知幕后主使信息。众人前往药谷寻解毒之药，曲蓁在药谷展现医术，与谢函看诊小公子，分析出小兰花是寄生胎，欲开膛治疗遭反对。容瑾笙毒发，曲蓁救治。小兰花手术顺利，后曲蓁追逃跑之人失踪，众人担忧。在禁地，众人历经危险，与南阴司交锋。曲蓁为容瑾笙解毒后倒下，后两人与大部队汇合。。。。。。
以女为尊的琉琏国，内忧外患。国师断言“六女出天下亡”。恰逢顾将军诞下六女。为救幺女，顾家谎称得子。其女顾容适龄婚配，女扮男装带着竹马沈大锤一同嫁给“好姐妹”云王。自此，铁三角强强联手开启夺嫡之争。
本剧围绕四名共同“生活”上百年的吸血鬼展开，第二季中他们将继续努力在当代美国找寻自我方向，啼笑皆非地面对人类超级碗派对、网络暴民、新晋加官恋权的精力吸血鬼，以及所有自在游荡于纽约都会区的幽灵、女巫、招魂师、僵尸和潜行刺客。
