自公元2001年，况天佑（尹天照饰）、马小玲（万绮雯饰）和他们的一班好友成功阻止女娲灭世危机后，世人度过了三年和平的日子。然而世上最后一个女神瑶池圣母（陈炜饰）为了重投人王伏羲（郑浩南饰)的怀抱，竟以红雪病毒将整个盘古灭族。天佑更是身受病毒之苦，小玲因而回到宋朝，寻找天佑前世。为了拯救生死未卜的天佑，小玲孤注一掷地踏上了征程。当天佑出现与小玲重逢时，命运却再次捉弄世人。圣母、人王二人因为命运与憎恨决定开战，马小玲、况天佑又再次肩负起救世的重任。
作为一群野蛮人的首领，塞瓦斯蒂安·本图拉，外号"毒液"，多年来一直在亚马逊屠杀西班牙国王的驻军。当这位美洲最无情的叛徒最终被抓获时，国王提出了一个令众人惊讶的提议：让"毒液"凭借他的傲慢和无畏来训练驻军。与此同时，警长被判处死刑，并等待执行。他知道贡萨洛永远不会原谅他，因为他杀死了贡萨洛的妻子。尽管如此，他还是决定给他的弟弟写一封信；侯爵夫人不愿意接受埃尔南将被处死的事实，并将尽一切努力拯救他。玛尔格丽塔摆脱了她在前几集里的穿着习惯，开始了新生活成为王后的裁缝师。也就在那时，她和贡萨洛的感情更近了一步。在这对主角被爱滋润的时候，镇上将经历巨大的变化，他们最亲爱的一位乡亲的意外死亡将使他们陷入深深的悲伤之中。
琅琊阁金牌侍女水无瑕得江府聘请，负责辅佐大少爷江白玉学文习武，人仕为官。心高气做的水无瑕和纨绔的江白玉水火不容，二人彼此更存着不为人知的秘密。水无瑕在寻找失散的胞兄，面江白玉则在查证父亲的死因。命运让两个少年无可避免的走到一起。江白玉一改纨绔习气，水无暇也开始看清江白玉一颗赤诚坚强的心。终于，真相浮出水面，囚禁水无瑕胞兄与杀害江白玉父亲的幕后元凶竟是同一人，江白玉的叔父江琥。在危机来临之时，水无瑕和江白玉毅然迎难而上，将江琥的阴谋公之于众，还江州百姓一个郎朗乾坤。而二人也在经历一切后，彼此惺惺相惜，携手共度一生。
