在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
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女孩叶然（赵粤 饰）热爱画漫画，却只能接受二次元世界的帅哥，对于现实世界的帅哥避之不及，极度缺乏自信。没想到自己的顶头上司蒙昭（林枫松 饰）不仅是自己的漫画粉丝，还是自己这辈子最害怕的帅哥。叶然害怕躲避，蒙昭步步紧逼，两人你追我赶，错位恋爱，令人啼笑皆非。
被镇压千年的上古魔尊东方青苍重临三界，一经复生便掀起仙魔大战，却因灵力未复被战神九渊重伤。为脱身，魔尊与司命座下小仙小兰花互换灵魂，却不想难以控制魔力的小兰花，竟失手拍死自己的仙身，两人陷入共用一个身体的窘境。无奈之下，两人踏上寻找新肉身的旅途。一路上，两人历经种种，打打闹闹中小兰花对东方青苍暗生情愫，却不知此时的东方青苍只将她当做复活上古战神赤地的工具，而平静之下一场更大的阴谋正悄然进行……
