在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
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某日，一个神秘的女人（杰米·亚历山大 Jaimie Alexander 饰）以全裸的姿态出现在了人头攒动的时代广场，她的身上有着造型诡异如同地图一般的纹身，而这个女人对自己的过去和遭遇一无所知。科特（苏利文·斯坦普莱顿 Sullivan Stapleton 饰）是一名联邦探员，他的名字亦被纹在了神秘女子的身上，因而被卷入了事件之中。上司任命科特为危机事件反应小组的组长，和同事里德（罗伯·布朗 Rob Brown 饰）、塔莎（Audrey Esparza 饰）等人一起彻查事件的来龙去脉。随着调查的深入，一个惊人的阴谋逐渐浮出了水面，为了阻止犯罪分子的行动，科特必须和神秘女子合作，因为她身上的纹身，正是化解整个案件的关键线索。
上世纪70年代，在董家庄插队的百合遭遇情变，并被查出怀有身孕，受到村里恶人欺辱。同村哑巴董大山伸出救援之手，默默关心和保护着百合。百合生下儿子，母亲要她弃子回城，她割舍不掉，抱子和大山成亲。其他知青返城后，她独自留下来，和大山生下哑女。为给女儿治病欠下巨额债务，她走上打工还债之路。还清债务后，她艰难创业，历经坎坷，终于将父亲当年创下的“百家鸡”干得风生水起。与此同时，在百合的支持和帮助下，热爱艺术的大山获得成功，叛逆的儿子重返课堂，美丽的女儿考上职业学院。百合返回董家庄，携手曾经插队的同学们共建美丽乡村。村民们举行换届选举，一致推举百合为村委会主任。在第二故乡，百合和大山相亲相爱，如花绽放。
花城站派出所警长常胜正面临着事业与生活的双重危机：在升副所长的希望泡汤后，自己与妻子周颖多年的婚姻也走到了尽头。此时正遇辖区内东寨车站驻站警老孙在执勤中突发疾病身亡，于是常胜选择自我放逐，来到这个偏远小站接班。
00后月子中心小护士张小雪意外进入了小说世界，变身为雪娘的她成为了冷妃的侍女，做起了月嫂的工作。在这个全是配角的冷官世界里，雪娘的任务是成为太子妃，可雪娘却偏偏剑走偏锋，你让我谈恋爱，我偏要搞事业!在冷官，雪娘帮助高龄的冷妃产子并开启了产康中心，与福康斗智斗勇，并揭穿安贵妃的阴谋，过程中，沉迷搞事业的她也收获了二皇子卫子恒的爱慕。雪娘让这群始终无法成为主角的他们在自己的世界里快乐生活，并从躺平社畜秀成了有梦相有坚持的全牌月嫂。
第二季中，Cassie在洛杉矶过着自己最为清醒的生活，同时业余兼职当CIA的线人。但一次海外任务，导致她无意中目睹了一起谋杀案，这让Cassie陷入了另一场国际阴谋。
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