在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
20世纪20年代末，拥有不幸身世和遭遇的美丽女子顾海棠（秦岚 饰）带着女孩菱子逃往上海，在这个鱼龙混杂的魔都艰难求生。期间她重逢当初曾救助过的男人于立凡（郑嘉颖 饰）。于毕业于黄埔军校，此番他为了配合工人运动抵沪。而生活在社会最底层，见识过人性最丑陋一面的海棠，凭借一身胆识和智慧周旋于地头蛇黄龙（杨烁 饰）等身份复杂的人中间，却有如一只出淤泥而不染的莲花，在极度肮脏的环境中绽放出灿烂鲜艳的花朵。她一步步成为在上海滩举足轻重的任务，同时不曾遗失善良慈悲的本性，尽一切努力帮助苦难民众，协助于立凡的革命事业。动荡不安的岁月里，顾海棠用生命书写着一个女子不屈不挠的时代传奇……
鬼马少女凌妙妙（虞书欣 饰）意外穿进志怪小说《捉妖》，成为炮灰女配并绑定任务系统，任务失败将永远无法回到现实世界，系统要求时刻推进主线剧情——击杀大妖、拯救世界。同时，她还必须完成支线任务——攻略书中反派“黑莲花”慕声（丁禹兮 饰）。为此，凌妙妙加入主角团，踏上一段热血冒险。 该剧改编自白羽摘雕弓的小说《黑莲花攻略手册》。
三年以来，我们见证着Betty的成长：她从一个什么都 不懂的小助理，成长为Mode的编辑，她从令Daniel烦厌的小 卒，成长为Danile最得力的助手和最贴心的朋友。她从一个自卑的小女孩，成长为有主见的职业女性，坚韧，也终于迎来了出头天，在上一季中， Betty终于如愿以偿得到了自己梦寐以求的编辑工作，但是 令她意想不到的是，前男友Matt居然成为了她的新上司。
1940年，作为反法西斯战争最重要战场之一的中国战场，进入到中日双方相持阶段。为加快对中国的侵略，日军正秘密策划一场骇人听闻的细菌战，为此日军决定加快细菌武器的研究。只身从南京大屠杀逃生的医生金深水，流落到日军设立的“保甲模范区”桃花镇。金深水无意中救了生化专家白大怡，不料却是一系列波谲云诡事件的开端。桃花镇歌舞升平的面纱被逐渐掀开，惨无人道的细菌人体实验、恐怖致命的人脑控制药物实验等一一浮出水面。在党组织的指导下，金深水巧妙地周旋于狡猾如狐的敌人中，几度出生入死。最终，在对日军同样有着国仇家恨的女医生林婴婴以生命为代价的掩护下，金深水联合新四军、游击队，彻底消灭了桃花镇的日军，同时揭露了日军利用人体进行细菌实验的种种罪行。金深水更从一个普通爱国青年成长为一个优秀共产党员。
